当我们在谈论左旋多巴试验时，我们在谈论什么？

导读

左旋多巴（冲击/负荷）试验（levodopachallengetest，LCT）是一项简便易行的临床测试，对于帕金森病（PD）患者的诊疗具有重要意义。LCT是为了观察和比较患者在未服用多巴胺能药物的“关期”或“不应期”，与服药后的左旋多巴达峰期两者之间运动症状评分的改善程度。以MDSUPDRSIII评分为客观指标，改善程度33%（一说30%）被认为是预测LCT的敏感性和特异性的临界值（cut-offpoint）。

大家都知道的，对于首次就诊的帕金森综合征（PS）患者，为了判断是原发性PD还是非典型的PS，往往在启动抗帕金森症状治疗前，常规会进行LCT辅助支持诊断和鉴别诊断。

但是某些PD或PS患者来诊时已经发病多年，可能服用过多种多巴胺能药物，这时候是否仍对LCT保持着具有诊断价值的药物敏感性呢？试验前是否需要停药？如果需要停药，停多久为宜呢？某些老年患者合并基础疾病较多，一次性大量服用美多芭后可能出现严重的药物不良反应，应该如何选择合适的LCT方案？比如吃多大剂量的美多芭？什么时间吃？吃一顿还是连续吃多少天呢？PD指南上写道需要有与药物剂量相关的主、客观显著运动症状改善，但是并没说告诉我们如何去做。带着诸多疑问，我直接进行一个文献的补番，回顾了急性LCT的不同适应症、方案和副反应。如果有所错漏，请诸位指正！

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PD从疑似到临床确诊平均需2.5-5年，长期随访仍是目前临床诊断的最佳手段。由于PD与非PD的帕金森综合征（PS）在临床表现有较多重叠，早期鉴别十分困难。MDS2015版PD临床诊断标准和2016版中国PD诊断标准，都将“左旋多巴反应好”作为支持诊断标准之一。因此，正确评价患者的多巴反应性（DR），有助于鉴别上述两类疾病。

多巴反应性（DR）是指黑质-纹状体通路对左旋多巴的摄取、吸收、合成、释放、激动受体、重摄取等过程产生的生物学效应。根据测试和观察时间长短可以分为：包括急性/短期多巴反应性（SDR）和慢性/长期多巴反应性（LDR）。

顾名思义，急性/短期多巴反应性（SDR）指单次给予一定剂量多巴胺能药物后的短期临床表现的变化。慢性/长期多巴反应性（LDR）指以一定剂量多巴胺能药物服用一段时间后（一般数个月）的长期床表现的变化。SDR或LDR对运动症状的改善程度取决于疾病的阶段——病程越长、服用多巴胺能制剂时间越长、服用累积剂量越高的PD患者，DR越低，甚至可能对多巴胺能制剂失去反应性。

评价多巴反应性（DR）的主要方法

1.急性左旋多巴试验（acutelevodopachallengetest，ALCT）

2.急性阿扑吗啡试验（acuteapomorphinechallengetest，AACT）

3.慢性左旋多巴试验（chronicacutelevodopachallengetest，CACT）

前面两种方法用于评价SDR，最后一种用于评价LDR。其中急性阿扑吗啡试验（AACT）的诊断敏感度最高（86%），慢性左旋多巴试验（CACT）的诊断特异度最高（91%），而急性左旋多巴试验（ALCT）在3种方法中的敏感度和特异度居中（75%、87%）。

左旋多巴试验的适应症

1.术前评估（比如DBS、持续性空肠输注LCIG）

2.（非新发PD患者）重新评估患者运动症状的药物反应性

3.新发PD患者的临床支持诊断、以及与其他类型PS的鉴别诊断

4.评估左旋多巴的副作用（比如症状波动或异动症）

5.开展临床科研试验

左旋多巴试验前的准备工作

试验前，患者应停用所有多巴胺能药物至少12h（国内一般建议试验前12h停服左旋多巴、复方多巴及其他抗PD药物，试验前72h停服多巴胺能受体激动剂）。

对于准备行慢性LCT的患者，可能需要停药更久，建议至少15天。

但在一些不影响LCT测试目的的情况下，可不必停服抗PD药物，如非新发PD患者可以在原有服药剂量基础上增加1.2-1.5倍。

LCT最好在空腹时或者在餐后45min后进行，以优化胃排空，避免膳食蛋白影响左旋多巴的吸收，干扰测试结果。有时为了加速药物吸收，可以碾碎复方左旋多巴片剂，与50-100ml的碳酸饮料同时服用。

但对于新诊断的、未曾使用多巴胺能治疗的患者，服用复方左旋多巴前30min，应提前服用10-20mg的多潘立酮（或莫沙比利），以预防和减轻左旋多巴引起的恶心或直立性低血压等药物副反应。

不同剂量的选择取决于左旋多巴试验的目的

对于新发PD患者的临床支持诊断、以及与其他类型PS的鉴别诊断。我院一般使用帕金森病的改良Weber’s分级量表（表略，内容较UPDRSⅢ略简化，更便于操作）作为评价工具。具体方法如下：（1）病人在24小时内停用所有与帕金森病治疗有关的药物；（2）在服药前30分钟服10mg吗丁啉；（3）在服药前进行一次评分；（4）口服500mg美多芭；（5）从服药后10分钟开始，每20分钟对病人做临床评分，测至150分钟；（6）从服药后开始监测心率，血压，及其它不适，每30分钟监测记录一次；（7）病情改善30%者为阳性。

值得一提的是，天坛医院冯涛团队将急性LCT改良为“剂量梯度方法”，从小剂量开始给药，连续服用4天，将美多芭的剂量逐渐增加到125mg、187.5mg、250mg、375mg，每天完成一个药物剂量的观察。并指出187.5mg、250mg、375mg的美多芭可用于PD与PS的鉴别诊断。建议使用375mg美多芭作为DBS术前LCT的剂量。

郑大一附院朱红灿团队改良的急性LCT方法为：（1）患者行LCT前72h停服多巴胺受体激动剂，试验前24h停服左旋多巴及其他抗PD药物；（2）服药前进行一次UPDRSⅢ评分，评分在“关”期进行；（3）给予患者美多芭，125mg/次，分别于6:00、10:00、14:00、18:00，一日四次口服（餐前1小时或餐后1个半小时服药），在试验过程中检测患者血压、心率及不良反应，如无明确不能耐受的不良反应，则连续用药7天；（4）用药7天后再次对每位患者行UPDRSⅢ评分；（5）计算前后两次UPDRⅢ改善率，改善率=（服药前基线评分-服药后评分）/服药前基线评分×100%，运动症状改善30%者为有效。

如果LCT是为了重新评估PD患者的DR，即非新发的PD患者。可以使用原先剂量的120%。如果当前剂量症状改善不佳，则可以增加上午的服药量20%-50%。但是并非所有的运动症状都对左旋多巴有反应，比如震颤需要更大剂量的左旋多巴才会明显改善。

如果LCT的目的是为了评估左旋多巴诱导的异动症等并发症，使用平时维持剂量即可，观察的时间段、内容有所不同。此时，LCT还能帮助医生鉴别异动症与其他可能合并的运动症状（如震颤）。

DR评测对准备进行DBS治疗的PD患者的评估也十分重要，它既是PD主要的支持诊断和排除诊断的客观指标，也是预测DBS后疗效的主要指标之一。（1）帕金森病外科干预治疗核心评估项目（CoreAssessmentProgramforSurgicalInterventionalTherapiesinParkinson’sDisease，CAPSIT-PD），即CAPSIT方案，认为UPDRSIII评分减少≥33%具有手术指征。（2）2012年中国第一版PD、DBS共识中的术前LCT药物建议采用复方左旋多巴标准片，服用剂量以之前每天早上第1次服用的抗PD药物换算为左旋多巴等效剂量（levodopaequivalentdose，LED）的1.5倍。使用UPDRS-Ⅲ作为评价工具，改善率≥30％提示DBS疗法可能有良好疗效。如除震颤外的症状持续存在，提示DBS疗法效果较差。需要指出的是，该试验对难治性震颤疗效的预测价值不大。（3）但在2020年第二版的中国PD、DBS共识中考虑到进展期PD患者通常合并异动症、直立性低血压和潜在神经精神症状的风险。推荐应用“急性阶梯式左旋多巴试验的方法”，从较低剂量起始逐渐梯度增加剂量的方式。当左旋多巴剂量较低时，如果UPDRS运动评分改善率已经≥30%，可以不进行更大剂量的左旋多巴评测试验。目前文献报道的急性LCT中左旋多巴制剂的最大剂量为400mg。应用UPDRS或MDS-UPDRS运动评分量表评分，一般认为改善率≥30%具有手术指征。对于伴有严重冻结步态的患者，如果冻结步态在LCT中改善不佳，则预示DBS对患者的冻结步态效果不佳。但对于药物难治性震颤的PD患者，LCT的预测价值不大。但是也有研究发现，对于术前LCT改善率＜30％的患者，严格筛选后应用DBS可改善患者的运动症状。另外，术前LCT改善率的临界值也存在一定争议。

补充：左旋多巴等效剂量指100mg左旋多巴（125mg左旋多巴-苄丝肼）=1mg普拉克索=100mg金刚烷胺=100mg吡贝地尔=133mg卡比多巴-左旋多巴=5mg罗匹尼罗=10mg司来吉林；联用儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋，可按左旋多巴剂量的1.33倍计算总量。即，0.5mg普拉克索=62.5mg左旋多巴-苄丝肼，100mg金刚烷胺=125mg左旋多巴-苄丝肼，50mg吡贝地尔=62.5mg左旋多巴-苄丝肼；200mg卡比多巴-左旋多巴=187.5mg左旋多巴-苄丝肼。

左旋多巴试验的评估

LCT的观察持续时间、评价同样也取决于试验的目的。通常以下几个阶段进行重点评估：

关期/不应期（offstate）（A期）

左旋多巴起效初期（theonsetoflevodopaeffect）（B期）

左旋多巴药效峰期（C期）

有时，也在左旋多巴药效下降时（D期）和整个给药间隔阶段（E期）进行评估（详见文末图示LCT测评例表）。如果为了评估剂末现象、症状持续改善时间和异动症，应该主要观察D和E两个阶段。

主观上，左旋多巴起效时间始于受试患者自己主诉症状改善，而客观标准则是运动评分较关期/不应期改善15%。一般在空腹口服药物30分钟左右开始起效，达峰时间根据患者自觉症状改善的最佳时期，因此并不固定，多数结果认为在60分钟左右达峰。准确判断最佳改善状态十分重要，这将直接影响到DR的计算结果。在DBS术后评估中，左旋多巴峰期获益（C期）的评估分为两种状态“medicationon/stimulationoff（药物开期/刺激关状态）”和“medicationon/stimulationon（药物开期/刺激开状态）”。

运动症状的评估通常采用MDSUPDRSIII，并对子条目（如运动迟缓、肌僵直、震颤和轴性症状）进行详细评估，以确定对左旋多巴有反应的具体症状。其他评价指标用于临床科研比较多，比如：手指敲击测验（Finger-tappingspeed）、”起立-行走”计时测试（TimedUpandGotest，TUG）、持续心电监测（continuousECGmonitoring）、嗅觉测试、纤维光学内窥镜吞咽功能检查（FiberopticoscopicExaminationofSwal-lowing，FEES）、语音和声学分析等。左旋多巴诱导的异动症可以用UDysRS进行评估，应格外注意异动症的存在与否及其特点，如运动症状描述、发生的位置等。

在“关期/不应期”（A期）、左旋多巴药效峰期（C期）应测量患者血压变化，以观察有无左旋多巴副反应引起的直立性低血压，因为直立性低血压可能会导致患者出现头晕、头昏、跌倒和衣架样疼痛等不适。

此外，在LCT过程中还可以采用非运动症状评估量表（NMSS）或MDS非运动症状评估量表（MDS-NMS）来评价PD的非运动症状。在PD非运动症状的子项目中还有更针对性的评估量表。

界定多巴反应性

急性LCT主要反映的是短时间内的多巴反应性（SDR），具体体现的是随着血浆内左旋多巴浓度升高带来的运动症状改善。MDSUPDRSIII评分从“关期/不应期”（A期）到左旋多巴药效达峰期（C期）的改善程度（率）用左旋多巴反应性（%LR）来表示，计算方式为：%LR=（关期的评分-达峰期的评分）/关期的评分*×100%。

多巴反应性在PD病程的不同阶段有所差异，其中慢性/长期多巴反应性（LDR）在疾病早期的作用更为显著，而急性/短期多巴反应性（SDR）在晚期PD中占主导地位。UPDRSIII评分从75分到50分似乎与从45分到30分相似，两者都代表改善率达到33%。但是，前者显然反映的运动症状要更重，因为在“关期”得分较高，这种情况通常见于PD晚期。计算%LR对PD患者的术前筛查很重要，实际上，手术对PD患者的长期获益取决于慢性/长期多巴反应性（LDR）的效力，并非SDR，关于%LRL临界值仍未完全统一。如上所述，除了运动症状的评估之外，LCT的也可以对PD患者的非运动症状进行评估。可以用NMSS和状态特质焦虑量表（STAI）等在LCT中进行客观评估，但晚期PD患者NMS对左旋多巴反应程度较低，尤其是对于运动症状改善不明显的患者。

并发症和副作用

急性LCT通常是比较安全的，可以根据患者实际情况选择在门诊还是住院进行。除非在LCT过程中发生明确不良反应或之后风险较高，一般不用在测试结束后继续对患者进行相关监测。

在LCT前的准备前阶段，比如某些已服用抗PD药物的患者，在停药前，必须确保其病情相对稳定，并且充分告知在停药后可能会出现的“关期”情况。虽然目前尚无关于停用多巴胺能药物12h内导致严重不良事件的报道，可能是由于慢性/长期多巴反应性（LDR）可以持续数天到数周。但不能忽视的是，突然停用多巴胺能药物是PD患者抗精神病药物恶性综合征（NMS）或帕金森病高热综合征等严重并发症的诱因之一。

即使预先服用吗丁啉或莫沙比利，仍有许多患者在LCT过程出现恶心、呕吐、血压降低、大量出汗、嗜睡、头晕等副反应。有趣的是，与原发性PD患者相比，非典型的PS患者似乎没有那么严重的左旋多巴相关副作用。

参考文献：

[1]中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识(第二版)[J].中华神经外科杂志,2020(04)

[2]SaranzaGerard,:indications,protocol,andguide.[J].Journalofneurology,2020

[3]金煜婷.左旋多巴负荷试验对帕金森病诊断及鉴别诊断的准确性研究[D].郑州大学,2017.

[4]马成猛.左旋多巴试验和颅脑MRI在帕金森病与帕金森综合征鉴别诊断的意义[D].安徽中医药大学,2014.

[5]冯涛,芦林龙,张璇,李伟,于学英,杨雅琴,王拥军.新发帕金森病的急性多巴反应性评价[J].中国临床神经科学,2009,17(04)