血酮不是妖魔，更不仅仅是燃料

2017年，发表在《CellMetabolism》杂志上的一篇长文《Multi-dimensionalRolesofKetoneBodiesinFuelMetabolism,Signaling,andTherapeutics》（酮体在供能、信号传导和治疗中的多维作用），由美国圣福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所（SanfordBurnhamPrebysMedicalDiscoveryInstitute）的帕特里夏·普查尔斯卡博士（）和彼得·A·克劳福德博士（）共同撰写。这篇长达23页的文章对酮体在人体内的多维功能进行了全面而深入的阐述，颠覆了传统认知，深入探讨了酮体在生理稳态中的中心作用。

Puchalska博士认为，酮体不仅是在碳水化合物限制时才被动员的代谢底物，它们在多种营养物质状态下对器官和生物体性能的优化、保护免受炎症和损伤方面发挥着至关重要的作用；酮体在神经系统疾病的治疗中展现出已知的治疗能力，并在癌症、心脏和肝脏中具有保护作用，为肥胖相关和心血管疾病的治疗提供了可行性方案。

在哺乳动物中，酮体主要在肝脏由脂肪酸氧化（FAO）衍生的乙酰辅酶A（CoA）产生，并被运输到肝外组织进行最终氧化。这一生理过程提供了一种在饮食、禁食、饥饿、新生儿期、运动后、妊娠期以及低碳水化合物饮食等不同生理状态下的增强燃料。传统上，酮体被视为仅在碳水化合物限制时才被利用的代谢底物。然而，研究强调了酮体在碳水化合物充足时作为重要的代谢和信号中介的重要性。也就是说，酮体不仅是人体可以利用的能力，也扮演了复杂的生理功能角色。该研究提供了酮体及其代谢的多效性作用的经典和现代观点，并讨论了酮体代谢和信号传导中的争议，以反驳传统教条主义。

酮体的浓度在健康高碳水饮食成人中通常在大约100~250微摩尔之间呈现昼夜节律振荡，经过长时间运动或24小时禁食后可上升到约1毫摩尔。酮体在糖尿病酮症酸中毒等病理状态下积累至高达20毫摩尔。高碳水饮食中，肝脏每天可产生高达300克的酮体，这些酮体在饱腹、禁食和饥饿状态下贡献了总能量消耗的5%到20%。

除了作为大脑、心脏或骨骼肌等肝外组织的能量燃料外，酮体还作为信号中介，驱动蛋白质翻译后修饰（PTM），以及调节炎症和氧化应激。

在肝细胞中，酮体的产生受到一系列生理和生化转变的调控，包括脂肪的水解、脂肪酸的运输、通过肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）进入线粒体、β-氧化螺旋、三羧酸循环（TCA）活性和中间体浓度、氧化还原电位，以及这些过程的主要激素调节器，尤其是胰高血糖素和胰岛素。

酮体的代谢涉及线粒体和细胞质代谢途径的整合。细胞质中的酮体可以转化为乙酰辅酶A，进而参与脂肪酸合成和胆固醇合成等非氧化代谢过程（fate）。酮体的非氧化代谢过程中，乙酰乙酸（AcAc）可以通过ATP依赖的反应由细胞质乙酰乙酰辅酶A合成酶（AACS）转化为AcAc-CoA，这一途径在大脑发育和哺乳动物乳腺中活跃。此外，AACS在脂肪组织和活化的破骨细胞中高度表达，可能在特定条件下或疾病自然史中发生变化，影响酮体的代谢。对于SCOT（琥珀酰-CoA：3-酮酸辅酶A转移酶）功能丧失导致的酮症患者来说，肝外组织将无法有效地将βOHB转化为AcAc，从而阻碍了酮体的氧化过程，表明细胞质酮体代谢不足以处理肝脏产生的酮体，导致血酮异常升高。

HMGCS2和SCOT/OXCT1的调控是酮体代谢的关键。HMGCS2的表达和活性通过多种机制协调，包括FOXA2转录因子的刺激、胰岛素-磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt的抑制、胰高血糖素-cAMP-p300信号的诱导。此外，PPARα和其靶标FGF21也在饥饿或生酮饮食期间诱导肝脏中的HMGCS2转录。HMGCS2酶活性还通过多种翻译后修饰（PTMs）进行调节，包括丝氨酸磷酸化和赖氨酸琥珀酰化。

SCOT在所有含有线粒体的哺乳动物细胞中表达，除了肝细胞。SCOT活性和酮解作用的重要性在SCOT基因敲除（KO）小鼠中得到证明，这些小鼠因高酮血症性低血糖在出生后48小时内死亡。在人类中，SCOT缺陷在生命早期表现为严重的酮症酸中毒，导致嗜睡、呕吐和昏迷。

酮体也作为信号中介的角色而存在。例如，β-羟丁酸（βOHB）通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），增加组蛋白乙酰化，从而诱导表达减少氧化应激的基因。βOHB还通过G蛋白偶联受体发挥作用，尽管分子机制尚不清楚，但它通过GPR41抑制交感神经系统活动，降低总能量消耗和心率（深有感触）。βOHB还通过GPR109A发挥作用，GPR109A是羟羧酸GPR亚家族的成员，在脂肪组织（白色和棕色）和免疫细胞中表达。βOHB是GPR109A受体的唯一已知内源性配体，通过抑制脂肪组织脂解来发挥抗脂解作用，有助于形成分解稳态。

酮体在细胞代谢中的整合作用，特别表现在基因翻译后修饰和细胞生理学方面。乙酰辅酶A是细胞代谢中的关键中间体，它作为乙酰化反应的底物，对染色质的表观遗传调控具有重要作用。βOHB通过至少两种机制作为表观遗传修饰剂：一是增加组蛋白乙酰化，二是直接修饰组蛋白赖氨酸残基。

酮体在抗炎和促炎反应中的作用。酮症和酮体可以调节炎症和免疫细胞功能，但提出的机制多样，甚至存在矛盾。例如，长时间的营养剥夺可以减少炎症，但1型糖尿病中的慢性酮症是一种促炎状态（必须在儿童期发病时依从严格的原始公社饮食）。βOHB主要发挥抗炎作用，而失衡的高浓度酮体，特别是乙酰乙酸（AcAc），可能触发促炎反应（量变产生质变）。

酮体可以在氧化应激和神经保护中发挥作用。由于大多数神经元不能有效地从脂肪酸生成高能磷酸盐，但在碳水化合物供应不足时会氧化酮体，因此酮体在神经保护中的作用尤为重要。酮体降低细胞损伤、损伤、死亡的程度，并减少神经元和心肌细胞中的凋亡。

酮体在心脏衰竭中表现为积极作用。心脏是能量消耗和氧化需求最高的器官，正常情况下心脏灵活地使用多种燃料，但在病理性重塑的心脏（如高血压或心肌梗死）和糖尿病心脏中，代谢变得拖沓。酮体在心脏中的利用在衰竭的心脏中增加，酮体的氧化可能减少活性氧的产生，从而减少氧化应激。

酮体与癌症之间的联系也被广泛认知，在动物模型和人类中的研究得出了一些不同的结论。因为人类演化史表明，人类的脂肪代谢是独树一帜的，且高度依赖脂肪代谢系统。支持这项科学事实的学者认为：酮体在人类癌症生物学中的作用，可以抑制癌细胞的发生和增殖。

该综述涵盖了酮体在供能、信号传导和治疗方面的最新研究进展，并对酮体在不同生理状态下的作用进行了详细的阐述；批判了传统观点，认为酮体不仅仅是碳水化合物限制时才被动员的代谢底物，而是具有广泛的生理功能；总结了大量研究成果，为进一步探索酮体的治疗潜力奠定了基础。

总而言之，这是一篇具有重要意义的综述文章，为我们理解酮体的多维功能奠定基础。

基于客观证据，人类经过数百万年的演化，已经成为严格的食肉动物，在营养层面具有100%的肉食需求，尤其对动物脂肪的需求极高。在人们日常生活中，杂食行为往往标志着生态位和营养级的降低，这会导致全民营养不良和疾病风险的上升。