对话张奉春教授：RA传统治疗困境如何突破？这类生物制剂或成关键
泰它西普以其独特的双靶点作用机制，为RA患者带来显著临床获益。
类风湿关节炎（RA）作为一种自身免疫性疾病，其主要临床表现为侵蚀性关节炎症。我国RA患者约有500万，呈现出患病率高、病程漫长、中重度患者比例高、并发症多等特点。据调查，约20%的中国RA患者同时患有系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、自身免疫性肝炎等其他自身免疫性疾病[1]，这些因素为RA的诊疗带来了巨大挑战。
研究表明，B细胞及其产生的自身抗体在自身免疫性疾病的发生发展中扮演着关键角色。靶向B细胞的生物制剂为RA的治疗带来了新的希望。为此，医学界特邀北京协和医院张奉春教授分享生物制剂在RA治疗领域的最新进展，以期为RA诊疗带来新见解。
面对高致残风险与多种并发症，RA传统治疗局限如何突破？
RA可发生于任何年龄，其发病高峰年龄为45~60岁。流行病学调查显示，RA的全球发病率为0.5%~1%[2]，我国大陆地区发病率为0.42%[3]，男女患病比率约为1:4[4,5]。
RA会导致关节结构的持续破坏，最终引发关节畸形和功能丧失[6]。作为一种高致残性疾病，RA是我国人群残疾的重要原因之一。据统计，我国RA患者在不同病程阶段的致残率分别为18.6%（1~5年）、43.5%（5~10年）、48.1%（10~15年）和61.3%（≥15年）[7]。RA还常伴发肺部疾病、心脑血管疾病、骨质疏松及恶性肿瘤等多种并发症[8-10]，进一步加剧了疾病的复杂性和治疗难度。
张奉春教授指出：“RA对患者生产力的破坏极为严重。在过去，由于缺乏有效治疗，许多患者最终会出现不同程度的功能障碍。对于病情严重的患者，手部可能出现类似鸡爪的变形，全身关节僵硬，无法活动。根据过去统计的数据，RA患者的预期寿命可能比正常人短5~10年。”
当前，RA的治疗目标聚焦于实现疾病缓解或低活动度，减少关节破坏。以甲氨蝶呤为代表的传统合成DMARDs目前仍然是RA治疗的一线用药，但起效慢，且对中重度患者疗效有限，常需联合糖皮质激素，然而长期使用激素的副作用颇多，如感染、肥胖、骨质疏松、胃肠道疾病等（图1）[11,12]。
图1：与激素相关的不良反应[12]
在此背景下，“桥接治疗”策略应运而生。张奉春教授解释道：“DMARDs的作用较为缓慢，通常需要一个月到数月才能起效。在此期间，患者可能承受极大的痛苦，我们可以通过使用糖皮质激素来快速缓解症状，等到DMARDs起效后再逐渐减少激素用量。这种过渡性的治疗策略就好像搭了一座桥，所以称它为‘桥接治疗’，但它并不能完全满足对疾病的治疗需求。因此，探索和开发新的治疗药物，是我们治疗RA的关键。”
深入剖析B细胞的作用机制，开辟精准化治疗新路径
研究显示，B细胞在RA发病机制中具有重要作用，其抗原呈递、细胞因子分泌、自身抗体生成等功能与RA的发生发展密切相关，因此B细胞成为RA治疗的关键靶点[13]。
“RA会产生许多自身抗体，抗体的本质是免疫球蛋白，这表明RA的发病、进展、关节破坏以及器官受损均与B细胞相关。因此，抑制B细胞成为治疗RA的关键步骤。过去，我们曾使用CD20单抗来治疗RA，但因剂量控制困难而导致不良反应较多。”张奉春教授深入剖析道，“后来随着医学研究的深入，我们发现了B细胞淋巴因子（BLyS），这是一个与多种自身免疫性疾病相关的关键因子。针对BLyS的单抗能够有效抑制B细胞的增殖和分化。同时，我们还注意到B细胞活化时，另一个重要的因子——增殖诱导配体（APRIL）也参与其中，双管齐下的抑制策略能更有效地控制与B细胞相关的自身免疫性疾病。“
相较于传统治疗手段，生物制剂以其高度靶向性和精准治疗的优势，减少了非特异性免疫抑制带来的副作用，为对传统药物反应不佳的患者提供了新的选择。此外，生物制剂的疗效与安全性均经过了严格的临床试验验证，为临床决策提供了可靠的循证医学基础。
双靶点协同作用，创新型生物制剂带来显著临床获益
泰它西普是一种由我国自主研发的创新性双靶点生物制剂，可同时抑制BLyS和APRIL，在RA治疗中展现了显著疗效。
在2023年的美国风湿病学会（ACR）年会上，张奉春教授团队公布了一项关于泰它西普治疗对甲氨蝶呤疗效不佳的中重度RA患者的Ⅲ期临床试验数据[14]。研究显示，泰它西普在4周内即开始发挥作用，24周时，泰它西普160mg组主分析结果显示ACR20应答率为67.4%，显著高于安慰剂组的31.7%（，图2）。
图2：主要研究终点：第24周ACR20应答率[14]
48周时，ACR20应答率为72.2%，ACR50应答率达43.7%（图3）；近九成患者无影像学进展，显著延缓了关节结构损害的进展（图4）。在安全性方面，泰它西普的不良事件发生率与传统治疗手段相当，显示出良好的安全性和耐受性[14]。
图3：次要研究终点：第48周ACR20和ACR50应答率[14]
图4：第48周影像学评估结果[14]
值得注意的是，在中国，高达20%的RA患者同时患有SLE、SS等其他自身免疫性疾病。泰它西普的双靶点作用机制为这些复杂患者群体提供了协同治疗的可能性，它通过抑制共同的免疫病理途径，对多种疾病产生治疗效果：
在治疗SLE时，泰它西普能够快速起效，52周SRI4应答率达82.6%，显著延缓关节结构损害进展，改善补体和免疫球蛋白水平[15]；
在治疗SS时，泰它西普能够快速且显著改善免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平，降低疾病活动度（治疗组ESSDAI评分较基线降低4.3分）[16]。
张奉春教授谈及自己与泰它西普的深厚渊源时，感慨道：“从2011年我接手泰它西普的Ⅰ期研究开始，涉及SLE、RA等多个领域，至今已历经十三个春秋，倾注了我们团队的大量心血。在全国多家医院的共同努力下，泰它西普于2021年成功获得SLE适应证的附条件批准，最近，它用于治疗RA也获得了国家批准，实现了双适应证的突破。我相信，随着研究的深入，泰它西普的适应证将会进一步拓展，为更多与B细胞相关的自身免疫性疾病患者带来获益。”
结语
面对RA这一高致残风险且并发症多的疾病，学者们一直在努力探索新的治疗路径。随着对RA疾病机制的深入理解，靶向B细胞的生物制剂为RA的治疗带来了变革。泰它西普作为我国自主研发的创新性双靶点生物制剂，不仅为RA患者提供了新的治疗选择，也为其他自身免疫性疾病的治疗带来了希望。
从早期探索到如今的双适应证突破，泰它西普的适应证范围有望进一步拓展，为更多B细胞相关的自身免疫性疾病的患者提供新的治疗选择。期待未来会有更多精准化、个性化的治疗手段，最终实现对RA的有效控制和患者生活质量的全面提升。
专家简介：
张奉春教授
北京协和医院主任医师、教授、博士生/博士后导师
全国内科住院医师规培委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会常务副会长
中国医师培训学院副院长
参考文献：
[1]蔡文心,李仕成,刘一鸣,等.类风湿关节炎临床分层及其特征的横断面研究[J].北京大学学报（医学版）,2022,54(6):1068-1073.
[2]SmolenJS,AletahaD,BartonA,[J].NatRevDisPrimers,2018,4:18001.
[3]曾小峰,朱松林,谭爱春,谢小平.我国类风湿关节炎疾病负担和生存质量研究的系统评价[J].中国循证医学杂志,2013,13(3):300-307.
[4]YuC,LiM,DuanX,(CREDIT):toidarthritis[J].ClinExpRheumatol,2018,36(5):836-840.
[5]JiangN,LiQ,LiH,(CREDIT)V:seximpactsrheumatoidarthritisinChinesepatients[J].ChinMedJ(Engl),2022,135(18):2210-2217.
[6]AletahaD,:AReview[J].JAMA,2018,320(13):1360-1372.
[7]耿研,谢希,王昱,等.类风湿关节炎诊疗规范[J].中华内科杂志,2022,61(1):51-59.
[8]FigusFA,PigaM,AzzolinI,:Extra-articularmanifestationsandcomorbidities[J].AutoimmunRev,2021,20(4):102776.
[9]TaylorPC,AtzeniF,BalsaA,:ANarrativeReview[J].JClinMed,2021,10(3):509.
[10]JinS,LiM,FangY,(CREDIT):thrheumatoidarthritis[J].ArthritisResTher,2017,19(1):251.
[11]国家卫生和计划生育委员会.糖皮质激素的应用范围和注意事项[J].中国社区医师,2014,30(8):7.
[12]PofiR,CarattiG,RayDW,;CanWeSeparatetheGoodFromtheBad?[J].ocrRev,2023,44(6):975-1011.
[13]WuF,GaoJ,KangJ,：PathogenicMechanismsandTreatmentProspects[J].FrontImmunol,2021,12:750753.
[14]WangL,XuD,FangJ,,aHumanRecombinantFusionProteinTargetingandNeutralizingBLymphocyteStimulator(BlyS)andaProliferation-InducingLigand(APRIL),inRheumatoidArthritis(RA)PatientswithanInadequateResponsetoMethotrexate(MTX):ARandomized,Double-Blind,:L20.
[15]WuD,
[16]XuD,FangJ,ZhangS,ögren'ssyndrome:arandomized,double-blind,placebo-controlled,phase2trial[J/OL].Rheumatology(Oxford),2023:kead265.
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
